FEMBENDAZOL e CÂNCER – pelo menos 12 mecanismos de ação anti-câncer. Barato. Seguro. Mata cânceres agressivos. Por que não há ensaios clínicos?

• 2023 Jun – Movahedi et al – Reaproveitamento de drogas benzimidazólicas antiparasitárias como quimioterápicos anticancerígenos seletivos
• 2023 Abr – Chi-Son Chang et al – Efeito anticâncer de nanopartículas de PLGA incorporadas ao fenbendazol no câncer de ovário
• 2023 Mar – Semkova et al – Atividade anticancerígena mediada por redox da droga antiparasitária fenbendazol em células de câncer de mama triplo-negativas
• 2023 Mar – Haebeen Jung et al – Efeitos citotóxicos diferenciais do fenbendazol em células EL-4 de linfoma de camundongo e células do baço
• 2022 Set – Deokbae Park et al – Efeitos anticancerígenos do fenbendazol em células cancerosas colorectal resistentes a 5-fluorouracila
• 2022 Jan – Li-wen Ren et al – Benzimidazóis induzem apoptose e piroptose simultâneas de células de glioblastoma humano via interrupção do ciclo celular
• 2020 Ago – Deok-Soo Son et al – Os Potenciais Antitumorais dos Anti-helmínticos Benzimidazólicos como Reaproveitamento de Drogas
• 2020 Jun – Yong Han et al – Envolvimento de espécies reativas de oxigênio na atividade anticancerígena do fenbendazol, um anti-helmíntico benzimidazol (leucemia)
• 2018 Aug – Dogra et al – O fenbendazol atua como um agente desestabilizador moderado de microtúbulos e causa morte de células cancerígenas modulando múltiplas vias celulares

2023 Jun – Movahedi et al – Reaproveitamento de drogas benzimidazólicas antiparasitárias como quimioterápicos anticancerígenos seletivos

• Drogas benzimidazólicas (incluindo fenbendazol) têm sido amplamente utilizadas como agentes anti-helmínticos em humanos e/ou animais desde a década de 1960
• Essas drogas tornaram-se rapidamente mais populares do que os medicamentos anteriores devido à superioridade em termos de eficácia, toxicidade e aplicação
• Benzimidazole drogas são consideradas agentes anti-helmintos não tóxicos em humanos e animais. Toxicidades agudas são raramente relatadas para essas drogas.
• Não foram observados efeitos adversos crónicos em cães e ratos tratados com doses muito elevadas, nem irritação, carcinogenicidade ou teratogenicidade em ratos e coelhos tratados
• Dois mecanismos principais de ação:
• 1. atividade antimitótica (inibição da polimerização da tubulina pela ligação aos sítios da tubulina das células em rápida divisão (leva à parada do ciclo celular)
• 2. interromper os processos metabólicos celulares induzindo estresse oxidativo
• Resultado: induzir apoptose (morte celular) de parasitas e células cancerígenas de rápida proliferação!

2023 Abr – Chi-Son Chang et al – Efeito anticâncer de nanopartículas de PLGA incorporadas ao fenbendazol no câncer de ovário

• Câncer de ovário é o câncer ginecológico mais mortal
• nanopartículas entregam fármacos pouco solúveis
• O fenbendazol, uma droga antiparasitária, foi examinado devido aos seus efeitos anticancerígenos: capacidade de interferir na polimerização dos microtúbulos, bloquear a progressão do ciclo celular, aumentar a estabilidade da proteína p53 e induzir apoptose.
• No entanto, o fenbendazol apresenta baixa solubilidade em água e baixa biodisponibilidade, que são os principais obstáculos à sua aplicação clínica como agente antineoplásico
• Nanopartículas foram carregadas com fenbendazol para aumentar a biodisponibilidade
• Resultados: a forma natural do fenbendazol diminuiu significativamente a proliferação celular de células quimiossensíveis e quimioresistentes do câncer de ovário
• Mas in vivo (modelos de camundongos xenoenxertos), apenas a formulação de fenbendazol nanoparticulado mostrou efeitos anticancerígenos.

2023 Mar – Semkova et al – Atividade anticancerígena mediada por redox da droga antiparasitária fenbendazol em células de câncer de mama triplo-negativas

• O fenbendazol foi testado em células de câncer de mama triplo negativo, três tipos diferentes, incluindo um tipo altamente metastático
• Resultados: as células altamente metastáticas do câncer de mama foram mais vulneráveis ao estresse oxidativo induzido pelo fenbendazol

2023 Mar – Haebeen Jung et al – Efeitos citotóxicos diferenciais do fenbendazol em células EL-4 de linfoma de camundongo e células do baço

• fenbendazol foi testado em uma linhagem celular de linfoma de camundongo versus células normais do baço
• O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos citotóxicos do fenbendazol sobre as células normais do baço, que é um importante reservatório de células imunes
• fenbendazol aumentou a morte celular de células de linfoma, mas não de células normais do baço
• fenbendazol induziu espécies reativas de oxigênio em células de linfoma, mas não em células normais do baço
• fenbendazol induced G2/M cell cycle stop in lymphoma cells, not spleen cells
• Conclusão: o fenbendazol tem efeitos anticancerígenos sobre as células do linfoma, mas toxicidade mínima sobre as células normais do baço.

2022 Set – Deokbae Park et al – Efeitos anticancerígenos do fenbendazol em células de câncer colorretal resistentes a 5-fluorouracil

• Os agentes anti-helmínticos benzimidazólicos foram recentemente reaproveitados para superar cânceres resistentes às terapias convencionais.
• fenbendazol foi testado em células de câncer colorretal resistentes à quimioterapia
• Resultados: o fenbendazol induz significativamente apoptose, bem como parada do ciclo celular na fase G2/M em ambas as células colorretais e células de câncer colorretal resistentes à quimioterapia.
• O benzimidazol é historicamente conhecido por se ligar à beta-tubulina, interromper os microtúbulos e interromper a divisão celular
• O benzimidazol também é conhecido por ativar a p53 e a p21, mas diminuir a expressão mutante da p53
• em células de câncer colorretal: presume-se que o fenbendazol ative a apoptose mediada por p53 aumentando a expressão de p53 (!) e, em parte, necrose, autofagia e ferroptose
• em células de câncer colorretal quimio-resistentes: fenbendazol desencadeia apoptose sem afetar a expressão de p53, apoptose foi parcialmente induzida por Beclin-1, e aumentada por ferroptose
• 6 mecanismos de ação: (parada do ciclo celular G2/M, ativar apoptose mediada por p53, autofagia, necroptose, ferroptose, apoptose mediada por Beclin-1)

2022 Jan – Li-wen Ren et al – Benzimidazóis induzem apoptose e piroptose simultâneas de células de glioblastoma humano via interrupção do ciclo celular

• fenbendazol foi testado contra células cancerosas de glioblastoma
• 1. síntese de DNA dose-dependente do fenbendazol suprimida
• 2. fenbendazol inibiu a migração celular e invasão de células GBM
• 3. O fenbendazol também induziu dose-dependentemente a parada do ciclo celular do GBM na fase G2/M através da via P53/P21/ciclina B1.
• 4. O fenbendazol desencadeou a piroptose das células GBM (a piroptose é uma forma de morte celular programada) através do NF-? Caminho B/NLRP3/GSDMD
• 5. apoptose mitocondrial-dependente induzida por fenbendazol de células GBM
• 6. flubendazol inibiu o crescimento tumoral de glioblastoma in vivo de forma dose-dependente (em um modelo de xenoenxerto de células U87 de camundongo nude)
• Conclusão: "Em conjunto, nossos resultados demonstraram que os benzimidazóis podem ser candidatos promissores para o tratamento do GBM."

2020 Ago – Deok-Soo Son et al – Os Potenciais Antitumorais dos Anti-helmínticos Benzimidazólicos como Reaproveitamento de Drogas

• Os anti-helmínticos benzimidazólicos têm ação de amplo espectro para remover parasitas tanto em medicina humana quanto veterinária
• Devido ao seu baixo custo e alta eficácia, os anti-helmínticos benzimidazólicos têm sido utilizados em todo o mundo desde sua introdução na década de 1960
• Os anti-helmínticos benzimidazólicos são bem tolerados sem efeitos colaterais graves, e suas décadas de uso fornecem uma base para a segurança em humanos.
• Os anti-helmínticos benzimidazólicos ligam-se seletivamente a ? -tubulina de vermes parasitas, causando sua imobilização e morte
• Além de serem agentes antiparasitários, os anti-helmínticos benzimidazólicos são conhecidos por exercer atividades anticancerígenas que são resumidas (veja também imagem no início do artigo):
• interrompe a polimerização de microtúbulos
• inibe a viabilidade das células cancerígenas
• inibe a migração e invasão de células cancerígenas
• induz apoptose e autofagia
• parada aumentada do ciclo celular (G2/M)
• induz diferenciação e senescência
• inibe a angiogênese
• reduz a formação de colônias e inibe a formação de troncos em células cancerígenas
• inibe a resistência a drogas e sensibiliza as células à quimioterapia convencional
• bloqueia o transporte de glicose e prejudica a utilização da glicose
• Anti-helmínticos benzimidazólicos foram mostrados para inibir a viabilidade celular em uma variedade de linhas de células cancerosas, aparecendo como um medicamento promissor:
• câncer de mama
• leucemia
• glioma & glioblastoma
• cancro do pulmão
• carcinoma hepatocelular
• rabdomiossarcoma
• meduloblastoma
• câncer urotelial

2020 Jun – Yong Han et al – Envolvimento de espécies reativas de oxigênio na atividade anticancerígena do fenbendazol, um anti-helmíntico benzimidazol (leucemia)

• Neste estudo, investigamos se o fenbendazol tem atividade anticancerígena em células HL-60, uma linhagem celular de leucemia humana
• fenbendazol diminuiu significativamente a atividade metabólica das células leucêmicas
• fenbendazol diminuiu o potencial de membrana mitocondrial de células leucêmicas de forma concentração-dependente
• fenbendazol aumentou a apoptose e necrose das células leucêmicas
• Conclusão: o fenbendazol exerce atividade anticancerígena contra células leucêmicas, em parte, via produção de ROS (espécies reativas de oxigênio)

2018 Aug – Dogra et al – O fenbendazol atua como um agente desestabilizador moderado de microtúbulos e causa morte de células cancerígenas modulando múltiplas vias celulares

• O fenbendazol é conhecido por ter uma alta margem de segurança e a maioria das espécies tolera-o muito bem
• Fenbendazol tem como alvo microtúbulos em células de câncer de pulmão do CPNPC humano
• O tratamento com fenbendazol resulta em bloqueio G2/M precoce acompanhado de morte celular
• Linhagens de células tumorais com p53 selvagem mostram sensibilidade aumentaday à apoptose induzida pelo fenbendazol
• Inibição da captação de glicose pelo fenbendazol sensibiliza as células cancerosas a sofrerem apoptose
• Fenbendazol efetivamente inibe a formação de colônias de células humanas de câncer de pulmão NSCLC em cultura
• In Vivo: Fenbendazol suprime o crescimento do tumor
• O fenbendazol possui uma capacidade única de induzir p53 a um nível consideravelmente alto (!)
• Conclusão: Em conjunto, nossos achados mostram ruptura de microtúbulos, estabilização do p53 e interferência com o metabolismo da glicose como mecanismos subjacentes coletivos da eliminação preferencial induzida pelo fenbendazol de células cancerígenas tanto in vitro quanto in vivo.

Considerações finais do Dr. DR. WILLIAM MAKIS MD...

Por que o fenbendazol é tão popular? A história de Joe Tippens e seu câncer de pulmão de pequenas células em estágio 4 terminal

• Fenbendazol 222mg / dia com alimentos (originalmente 3 dias em, 4 dias fora)
• Curcumina 600mg / dia
• Óleo CBD: 25mg sublingual por dia
• Vitamina E: 800UI por dia

Pensamentos do Dr. DR. WILLIAM MAKIS MD

O fenbendazol tem pelo menos 12 mecanismos anticancerígenos comprovados in vitro e in vivo:

• interrompe a polimerização de microtúbulos (mecanismo principal)
• induz a parada do ciclo celular (G2/M)
• bloqueia o transporte de glicose e prejudica a utilização de glicose pelas células cancerosas (major)
• aumenta os níveis de supressor tumoral p53 (major)
• inibe a viabilidade das células cancerígenas (mTOR)
• inibe a migração e invasão de células cancerosas (via EMT)
• induz apoptose
• induz autofagia
• induz piroptose e necrose
• induz diferenciação e senescência
• inibe a angiogênese tumoral
• reduz a formação de colônias e inibe a formação de troncos em células cancerígenas
• inibe a resistência a drogas e sensibiliza as células à quimioterapia convencional, bem como à radioterapia

• Mebendazol, e está em vários ensaios clínicos agora para cânceres cerebrais e cânceres de cólon.
• Então, por que não há ensaios clínicos de fenbendazol para câncer?
• A resposta parece bastante óbvia: é muito barato, é seguro e parece ser muito eficaz.
• O fenbendazol não vai deixar ninguém rico, e nos tratamentos contra o câncer, isso não é um começo.
• E quanto aos cânceres turbo induzidos pela vacina de mRNA COVID-19?
• O fenbendazol apresenta atividade in vitro e/ou in vivo contra estes cancros:câncer de mama (incluindo câncer de mama triplo negativo – que é visto em indivíduos vacinados com mRNA COVID-19 com câncer Turbo)
• linfomas (estes são os cancros mais comuns da vacina COVID-19 mRNA e há mais evidências de fenbendazol com linfomas do que com ivermectina)
• leucemias (mais agressivo COVID-19 mRNA Vaccine Turbo Cancers)
• glioblastomas e gliomas (extremamente agressivos COVID-19 mRNA Vaccine Turbo Cancers)
• câncer de pulmão (CPCNP) (sinal forte para COVID-19 mRNA Vaccine Turbo Cancers)
• carcinoma hepatocelular (sinal para COVID-19 mRNA Vaccine Turbo Cancers)
• rabdomiossarcomas (possível sinal para COVID-19 mRNA Vaccine Turbo Cancers, sarcomas em geral estão em ascensão)
• cânceres de ovário
• cânceres uroteliais